中科院科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)“返老還童”密碼

裴端卿課題組科研團(tuán)隊(duì)合影。本版圖片/受訪者供圖

研究者正向細(xì)胞中加入“魔法藥水”。所謂“魔法藥水”，正是通過(guò)藥物來(lái)精準(zhǔn)調(diào)節(jié)細(xì)胞染色質(zhì)“密碼串”上的狀態(tài)。

尋找實(shí)現(xiàn)“返老還童”的途徑，幾乎貫穿整個(gè)人類(lèi)歷史。當(dāng)代生物學(xué)研究者的實(shí)驗(yàn)室里，這一夢(mèng)想或?qū)⒊蔀楝F(xiàn)實(shí)。

中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院(下稱(chēng)中科院廣州生物院)研究院裴端卿及其團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過(guò)5年時(shí)間，研究通過(guò)化學(xué)方式，誘導(dǎo)細(xì)胞回到年輕狀態(tài)的方法。實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)制備“魔法藥水”，給實(shí)驗(yàn)細(xì)胞“洗澡”，改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)，就能控制細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變方向。

生物學(xué)界認(rèn)為，裴端卿的研究雖仍在實(shí)驗(yàn)階段，但具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。目前，相關(guān)研究成果論文已經(jīng)在國(guó)際細(xì)胞學(xué)核心期刊發(fā)表。

技術(shù)手段逆回至干細(xì)胞狀態(tài)

在中科院廣州生物院的研究團(tuán)隊(duì)看來(lái)，要尋找實(shí)現(xiàn)“返老還童”，首先需要明確人類(lèi)衰老的原因，以及內(nèi)在原理。

根據(jù)裴端卿的說(shuō)法，人體所有的細(xì)胞，都是由干細(xì)胞發(fā)育而來(lái)。目前的研究認(rèn)為，人體的生理性衰老，是由包括干細(xì)胞衰退、DNA退化、衰老基因活躍等綜合影響的結(jié)果。

由于干細(xì)胞具有無(wú)限增殖和多向分化能力，充滿生機(jī)和可塑性，在裴端卿團(tuán)隊(duì)看來(lái)，干細(xì)胞無(wú)異于“初生的嬰兒”。在此基礎(chǔ)上，如果能夠?qū)⒏鞣N細(xì)胞，通過(guò)技術(shù)手段逆轉(zhuǎn)回到類(lèi)似于干細(xì)胞的狀態(tài)，變成“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS cell)”，則可實(shí)現(xiàn)生理上的“返老還童”。

裴端卿介紹，除此之外，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，可以用于再生新的組織和器官，為疾病治療和再生醫(yī)學(xué)提供“種子”細(xì)胞來(lái)源。

實(shí)際上，在此之前，國(guó)際生物學(xué)界曾在這條道路上進(jìn)行探索。2012年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主，日本生物學(xué)家山中伸彌，曾于2006年帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)小鼠細(xì)胞“變身”為胚胎干細(xì)胞的方法。

中科院廣州生物院介紹，山中伸彌的方法，是通過(guò)病毒載體將4個(gè)基因?qū)胄∈蟮某审w細(xì)胞，進(jìn)而使之轉(zhuǎn)變?yōu)榕咛ジ杉?xì)胞。此方法得到的干細(xì)胞，可以避免免疫排斥問(wèn)題，用以制備自體來(lái)源的各種組織和器官，被業(yè)界稱(chēng)為“山中伸彌方法”，導(dǎo)入的4個(gè)基因，則被稱(chēng)為“山中伸彌因子”。

不過(guò)，“山中伸彌方法”利用病毒載體進(jìn)行基因運(yùn)送，具有潛在致癌隱患，臨床應(yīng)用或有風(fēng)險(xiǎn)。此后，學(xué)界利用化學(xué)小分子替代“山中伸彌因子”，但依然存在步驟多、時(shí)間長(zhǎng)、效率低、機(jī)理不清楚等缺點(diǎn)。

通過(guò)“魔法藥水”給細(xì)胞“洗澡”

面對(duì)“山中伸彌方法”的不足，在前人研究基礎(chǔ)上，2013年起，中科院廣州生物院裴端卿團(tuán)隊(duì)，開(kāi)始嘗試新的解決方法。

裴端卿介紹，成體細(xì)胞之所以無(wú)法回到干細(xì)胞狀態(tài)，是因?yàn)楸晦D(zhuǎn)錄因子鎖住，如果沒(méi)有密碼，則無(wú)法前行。例如，開(kāi)放染色質(zhì)位點(diǎn)周?chē)蠥P-1及ETS等轉(zhuǎn)錄因子守住;在胚胎干細(xì)胞中，則有OCT,SOX和KLF 等轉(zhuǎn)錄因子守住。

“實(shí)際上，細(xì)胞的‘返老還童’，就是開(kāi)放到關(guān)閉，關(guān)閉再到開(kāi)放的更替過(guò)程。”裴端卿說(shuō)，通過(guò)進(jìn)一步對(duì)單個(gè)小分子藥物“解鎖”密碼的機(jī)制進(jìn)行研究，團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵小分子Brdu，可以直接作用于DNA結(jié)構(gòu)本身，進(jìn)而調(diào)節(jié)染色質(zhì)密碼狀態(tài)。

“Brdu是一個(gè)簡(jiǎn)單的核苷類(lèi)似物，可以推動(dòng)細(xì)胞命運(yùn)的逆轉(zhuǎn)，為開(kāi)發(fā)更加高效、簡(jiǎn)單地用于細(xì)胞‘返老還童’的小分子提供突破口。”裴端卿說(shuō)。

這不是裴端卿及其團(tuán)隊(duì)第一次發(fā)現(xiàn)這樣的“關(guān)鍵小分子”。早在2009年，裴端卿實(shí)驗(yàn)室證實(shí)維生素C可提高細(xì)胞命運(yùn)逆轉(zhuǎn)效率，從原來(lái)的萬(wàn)分之一提高到10%，從而抵抗衰老。這一實(shí)驗(yàn)成果被選為封面文章，刊登在《Cell stem cell》雜志，這是來(lái)自中國(guó)的相關(guān)科研成果第一次獲此殊榮。此外，裴端卿團(tuán)隊(duì)有關(guān)尿液轉(zhuǎn)化效率的研究成果，也被Nature官網(wǎng)作為頭條新聞，被廣泛傳播。

5年的研究，裴端卿團(tuán)隊(duì)通過(guò)化學(xué)方法制備干細(xì)胞，為優(yōu)化制備途徑提出新的視角和解決方案。裴端卿說(shuō)，這種化學(xué)方法，可以理解為制備一套“魔法藥水”，為細(xì)胞“洗澡”。經(jīng)過(guò)這一過(guò)程后，多種體細(xì)胞類(lèi)型便能變成干細(xì)胞。

解鎖細(xì)胞命運(yùn)“密碼”

裴端卿的制備方法，被稱(chēng)為“化合物誘導(dǎo)干細(xì)胞多能性”，英文簡(jiǎn)稱(chēng)CIP。這一方案，需要用兩種不同的“藥水”依次給細(xì)胞“洗澡”，相比較前人采用的方案，更加簡(jiǎn)單、高效，所需的初始細(xì)胞量更加少。更重要的是，這一方法可以實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞類(lèi)型“返老還童”，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細(xì)胞。

“魔法藥水”如何讓成體細(xì)胞回到胚胎發(fā)育早期的干細(xì)胞狀態(tài)?裴端卿介紹，在個(gè)體中，所有的細(xì)胞都擁有同樣的染色質(zhì)，之所以會(huì)形成形態(tài)各異、功能不同的各種細(xì)胞，是因?yàn)榧?xì)胞在發(fā)生可識(shí)別的形態(tài)變化之前，就因受到約束，而向特定方向分化。這種約束，決定細(xì)胞未來(lái)的發(fā)育結(jié)果。

裴端卿團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，這種約束細(xì)胞形態(tài)變化的“指令”，來(lái)自于細(xì)胞核內(nèi)部的染色質(zhì)狀態(tài)。細(xì)胞染色質(zhì)的開(kāi)放與關(guān)閉，構(gòu)成決定細(xì)胞命運(yùn)的狀態(tài)，“這種情況，就猶如計(jì)算機(jī)二進(jìn)制的‘密碼串’，進(jìn)而將細(xì)胞‘鎖’在特定狀態(tài)。”

所謂“魔法藥水”，正是通過(guò)藥物來(lái)精準(zhǔn)調(diào)節(jié)細(xì)胞染色質(zhì)“密碼串”上的狀態(tài)。在過(guò)程上，首先采用一組藥物將體細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)“解鎖”，進(jìn)而采用另一組藥物，將細(xì)胞命運(yùn)驅(qū)動(dòng)到多能干細(xì)胞狀態(tài)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的“返老還童”。

“由于沒(méi)有引入外源基因，這一方法操作簡(jiǎn)便、誘導(dǎo)過(guò)程條件均勻、所有成分明確、標(biāo)準(zhǔn)化，將為干細(xì)胞應(yīng)用提供安全、高效的制備方法”，裴端卿說(shuō)，新的制備方法，將具有廣闊的市場(chǎng)應(yīng)用前景。與此同時(shí)，還將為開(kāi)辟藥物誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供新方向，“推動(dòng)干細(xì)胞及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，服務(wù)于我國(guó)的醫(yī)療與衛(wèi)生事業(yè)”。

■ 聲音

專(zhuān)家：廣泛應(yīng)用后具有重要意義

多名生物學(xué)專(zhuān)家指出，盡管裴端卿團(tuán)隊(duì)的研究，目前仍在實(shí)驗(yàn)室階段，距離實(shí)際應(yīng)用尚有距離，但仍然具有重要意義。

中科院上海藥物研究所研究員、國(guó)家新藥篩選中心副主任謝欣針對(duì)裴端卿的方法評(píng)論說(shuō)，這一研究方法，與常規(guī)的誘導(dǎo)方法有顯著區(qū)別，即藥物小分子直接整合入DNA，重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而改變基因表達(dá)，“這是一個(gè)全新的機(jī)制”。除此之外，裴端卿的極大提高誘導(dǎo)的效率，使化學(xué)誘導(dǎo)有望成為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的常規(guī)方法。

謝欣說(shuō)，“魔法藥水”的研究機(jī)制，可以指導(dǎo)后續(xù)研究者有目標(biāo)地設(shè)計(jì)化合物小分子，來(lái)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而更加優(yōu)化誘導(dǎo)體系，廣泛應(yīng)用后，將“使我國(guó)在這一領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先的地位”。

新京報(bào)記者從中科院廣州生物院獲悉，目前，相關(guān)成果已經(jīng)于2018年4月6日零時(shí)，在線發(fā)表在國(guó)際干細(xì)胞權(quán)威雜志Cell Stem Cell(細(xì)胞·干細(xì)胞)上。(記者 王煜)